דנה רייכמן

זוכת פרס קריל 2016
האוניברסיטה העברית 

ד"ר דנה רייכמן (Dana Reichmann)

תמצית מחקר : גמישות מנגנונית ופונקציונלית של מסלולי תגובה לעקה בתא החי

מבין המאקרו מולקולות הביולוגיות, חלבונים הם המגוונים ביותר והמורכבים ביותר מבחינת מבנה. יתר על כן, כמעט בכל תהליך ביולוגי משתתף לפחות חלבון אחד, וניתן לתארם באופן קולקטיבי כ"סוסי העבודה" של התא החי.

פעילותו של חלבון תלויה במידה רבה במבנה שלו וביכולת שלו להתקפל למבנה המסוים שיאפשר לו לבצע את הפעילות הקטליטית שלו, או לקיים אינטראקציות ספציפיות עם מאקרו מולקולות אחרות או Protein Quality Control) בסביבה התאית המגוונת והצפופה. לכן, מנגנוני בקרת איכות של חלבונים או פרוטאוסטזיס) הם חיוניים Protein Homeostasis) ושמירה על "בריאות" החלבונים בתא (PQC לחיים, ועליהם לטפל בכל חלבון מרגע הסינתזה שלו ע"י הריבוזום ועד שהוא מסיים את חייו ומתפרק. בין הגורמים התאיים המעורבים בפרוטאוסטזיס ניתן למצוא סייענים של קיפול חלבונים חדשים, שפרונים מולקולריים שמסייעים לשמירת המבנה של חלבונים קיימים, ופרוטאזות שמפרקות חלבונים שאינם PQC נחוצים עוד. הגורמים האלה מתקשרים בינם לבין עצמם במעגלי משוב נרחבים, הן כחלק ממערך הוהן בעזרת מנגנוני בקרה תאיים אחרים. כך התא יכול להגיב לשינויים סביבתיים למשל שינויים בחום או ברמת החמצון של הסביבה בתגובה רב מערכתית הכוללת הן מנגנוני תרגום והן מנגנוני קיפול ואגרגציה.

השאלה המרכזית שמנחה את המחקר שלי היא כיצד אורגניזמים מתמודדים עם עקות סביבתיות שונות של חלבונים. מטרתי לטווח הארוך היא לזהות גמישות (misfolding) הגורמות לקיפול שגוי פונקציונלית ברשתות החלבונים שאחראיות לתגובה לעקה, הן בתאים אאוקריוטים והן בתאים פרוקריוטיים, לאפיין את הרשתות הללו ולזהות את תפקידן בתהליכי פתוגינזה. mass ) במעבדה שלי אנו מפתחים שיטות וטכנולוגיות חדישות המבוססות על ספקטרוסקופית מאסה לעקוב אחר מודיפיקציות ,PQC כדי לזהות אינטראקציות של הגורמים המשתתפים ב (spectroscopy שחלבונים עוברים כגון ריאקציות חמצון בתנאים פיסיולוגיים מגוונים, ולזהות שינויים מבניים שעוברים חלבונים בתא והשפעתם על תפקודם.

קבוצת המחקר שלי באוניברסיטה העברית בירושלים משלבת מומחיות בתחומים מגוונים, החל מביולוגיה חישובית, דרך ביוכימיה , פרוטאומיקה ועד למיקרוביולוגיה ופרזיטולוגיה, ומנסה לענות על השאלות הבאות: בשמירה על פרוטאוסטזיס?

  1.   מהו תפקידו של אי סדר מובנה  (Intrinsic Disorder)  בשמירה  על  פרוטאוסטזיס? אנחנו מתמקדים בקבוצה חדשה של שפרונים, אשר מתפקדים כקו ההגנה הראשון נגד קיפול שגוי של מגוון רחב של חלבונים אחרים בתא בעקבות חשיפה לתנאי עקה ספציפיים. רבים מהחלבונים האלה משתמשים בגמישות מבנית על מנת להתאים את הפעילות השפרונית שלהם לתנאים השוררים בתא,  וכן כדי לקיים תקשורת עם גורמים נוספים במערך ה – PQC.
  2. מהם העקרונות העיקריים השולטים בפתוגנזה של הטפיל Trypanosoma brucei? הטפיל T. brucei  גורם למחלת השינה שגובה את חייהם של כ 40,000 איש בשנה באפריקה; כיום ישנם רק טיפולים מעטים למחלה, והם גורמים לתופעות לוואי חמורות. אנו מתמקדים בהבנת השפעתה של התגובה החיסונית של בני אדם הכוללת שינויים בטמפרטורה ובמצב החמצון בסביבת הטפיל על הפתוגנזה שלו. במהלך המחקר גילינו שפרון שמור מאד באבולוציה, הנשלט ע"י שינויים במצב החמצון בסביבה, במינים מהסוגים טריפנוזומה ולישמניה; הענקנו לו את השם .TrypOx דיכוי של חלבון זה בטפיל גרם לירידה בשרידות שלו בתנאי חום וחמצון המדמים את הסביבה שאליה הוא  נחשף כאשר הוא חודר לזרם הדם. היות וTrypOx אינו נמצא במחלקת היונקים, הוא מועמד מצוין לשמש כיעד לתרופות שיפגעו בטפילים מהסוגים טריפנוזומה ולישמניה מבלי לפגוע בתאי המטופל.
  3.  מהו התפקיד של חמצון חלבונים בהזדקנות ובמחלות נוירודגנרטיביות? רגולציה של חלבונים באמצעות חמזור (חמצון וחיזור) יכולה להביא לשינויים מהירים בתפקוד החלבונים בתא, בדומה לרגולציה באמצעות פוספורילציה. רגולצית החמזור מתרחשת ע"י חמצון של קבוצות תיול בשיירי ציסטאין ריאקטיביים שיש להם חשיבות למבנה ו/או לתפקוד של החלבון. אנו יודעים היום כי קבוצות התיול הללו משמשות כחיישנים תאיים ראשוניים לשינויים ברמות האוקסידנטים בתא. באמצעות שיטות חדשניות המבוססות על ספקטרוסקופית מאסה, אנו מסוגלים למדוד במקביל ובאופן כמותי את רמות החמצון של אלפי חלבונים בתא, וכך לאתר "חיישני ציסטאין" שכאלו ברחבי הפרוטאום. על ידי שימוש בטכנולוגיה זו כדי לעקוב אחר הזדקנותם של שמרים, וכן בשמרים שנחשפו לעקה חמצונית (המדמה את התנאים אליהם נחשפים נוירונים במחלות נוירודגנרטיביות), זיהינו "חיישני ציסטאין" בחלבונים המעורבים בשמירה על פרוטאוסטזיס. עבודות שנעשות במעבדה שלי היום מראות שמוטציות בציסטאינים אלה גורמות הן לשינויים בקצב ובאופן ההזדקנות של תאי השמר והן לשינוי ביכולתם לשמור על הומאוסטזיס של חלבונים. אנו מתכוונים להשתמש בשיטה זו גם כדי לחקור את הקשר בין רגולצית החמזור של חלבונים בתא לבין מחלות נוירולוגיות של הגיל המבוגר כגון אלצהיימר ופרקינסון.

זוכי פרס קריל

// order posts by year $posts_by_year;