
לואיס קאנטלי
חתן פרס וולף ברפואה 2016

לואיס קאנטלי
שייכות בעת הענקת הפרס:
אוניברסיטת קורנל, ארה"ב
נימוק למתן הפרס:
"על גילוי הקינאזות phosphoinositide-3 Kinases והבנת תפקידם בתנאים פיזיולוגיים ובמחלות".
שותפים לפרס:
לואיס קאנטלי
רונלד קאהן
פרופסור לואיס קאנטלי (Lewis Cantley) ידוע בתרומותיו החשובות בהבנת העברת האותות (signal transduction) של פקטורי גדול, מטבוליזם תאי, והקשר הנסיבתי שלהם להתפתחות גידולים סרטניים. כבר לפני למעלה מעשרים וחמש שנים גילה קאנטלי חלבון מרכזי במסלולי העברת אותות שמכונה phosphoinositide-3 Kinase (PI3K). התגלית התבססה על ממצא קריטי, בו הראה שחלבון שנקשר לאונקוגן הויראלי middle T בוירוס הפוליומה, מזרחן פוספואינוזיטידים בעמדה 3. הפוספואינוזטידים הללו לא נחקרו קודם לכן בגלל ריכוזם הנמוך בתאים. התגלית הראשונית הזו של קאנטלי, שהתבררה במהרה כמרכזית בהעברת אותות של קולטני פקטורי גידול ואונקופרוטאינים, הובילה לשורת תגליות נוספות ע"י חוקרים אחרים, רבים מהם בשיתוף עם קאנטלי. אחת מהן קשורה לממצא שקבוצת חלבונים הנושאים מקטע plekstrin homology – שהידוע מביניהם הוא הקינאז AKT (המכונה גם PKB), קושרים את הליפיד המזורחן, פוספואינוזיטיד-3-פוספאט, בממברנת התא, ובכך משתפעלת פעולתם האנזימטית. השיפעול של PKB הוא חיוני ומתווך את הפעילות המזרזת של פקטורי גידול בתא. ממצאים חשובים אלה, בנוסף לתגליות מקבוצות נוספות, מיסדו את הקשר הנסיבתי בין מסלולי ה- PI3K וסרטן. ואמנם, ליקויים גנטיים במסלולים אלה מאד נפוצים בגידולים סרטניים באדם. כך, למשל, מוטציות ב- PI3K אותרו ב-30% של גידולי שד. העבודות של קאנטלי שהתמקדו במנגנונים המולקולאריים שמשפעלים את אנזים ה- PI3K בתגובה לפקטור גידול ואונקוגנים שונים, הובילו במישרין לפיתוח גישות חדשות בריפוי סרטן ולאישורן של מספר תרופות שמכוונות למסלולים אלו בחולי B-לימפומה. ניסויים קליניים נוספים של מעכבים אחרים של PI3K בגידולים מוצקים מוסיפים להתבצע.
אספקט נוסף חשוב בתגליותיו של ד"ר קאנטלי מתייחס לתפקיד הבסיסי של PI3K במנגנון הפעולה של אינסולין. קבוצתו הראתה ש- PI3K מתווך את קליטת הגלוקוז והמטבוליזם בתא, תגלית בעלת חשיבות בתחום האינסולין וסוכרת. ממצאים אלה הובילו להבנה של בקרת רמות הגלוקוז בתנאים פיסיולוגיים ע"י אינסולין, וכיצד פעילות זו מתקלקלת בסוכרת מסוג 2. בעבודות מאוחרות יותר, ד"ר קאנטלי גילה שלעומת תאים נורמליים, תאים סרטניים משתמשים בגרסא העוברית של האנזים הגליקוליטי פירובאט קינאז. בכדי לתעל את תוצרי המטבוליזם של גלוקוז למטבוליטים שמזרזים גידול יעיל של תאים, במקום יצירת ATP. קבוצתו של קאנטלי גם תרמה להבנת הבקרה של מסלולים המשופעלים ע"י הקינאזות LKB1/AMP, שהוכחה כמרכזית בביולוגיה של סרטן, מטבוליזם של גלוקוז וסוכרת.
