רפואה

לין מקוואט

ג'ואן סטייץ

אדריאן קריינר

"על תגליותיהם הבסיסיות בביולוגיה של ה-RNA אשר טומנות בחובן פוטנציאל לשיפור הרפואה המודרנית והמותאמת אישית. מדענים אלה הגיעו לתגליות פורצות דרך במנגנונים המווסתים את ה-RNA והדגימו כי ה-RNA אינו תבנית פסיבית בין DNA לחלבון אלא ממלא תפקיד דומיננטי בוויסות וגיוון הביטוי הגנטי".

לין א. מקוואט, פרופסור לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית באוניברסיטת רוצ'סטר, אשר מחקריה מתמקדים במנגנונים התאיים של מחלות אנושיות.

שליח RNA (mRNA) לוקח הוראות גנטיות מ- DNA ומשתמש בהן ליצירת חלבונים המבצעים פונקציות תאיות מרובות. NMD הוא מנגנון בקרת איכות המסיר מולקולות mRNA פגומות שאם יישארו שלמות, יובילו לייצור חלבונים לא תקינים שעלולים להיות רעילים לתאים ולהניע מחלות. תאים משתמשים גם במסלול זה כדי להגיב טוב יותר לתנאי הסביבה המשתנים. עבודתה קידמה את הבנת הבסיס המולקולרי של מחלות אנושיות ומספקת מידע רב-ערך שמסייע לרופאים ליישם רפואה "מותאמת אישית".

פרס וולף ברפואה מוענק ללין מקוואט על גילויו של מנגנון ההורס RNA שליח מוטנטי בתאים (NMD) . מקוואט חקרה חולי ביתא-תלסמיה וגילתה כי המוטציה הגורמת למחלה מובילה לסיום בטרם עת של תרגום B-Globin mRNA. מקוואט ועמיתיה הדגימו את התלות של NMD במיקומו של קודון סיום מוקדם בתעתיק של ה-mRNA , מימצא אשר הוביל לגילוי קומפלקס חדש בביולוגיה. מקוואט גילתה גם שה-NMD פועל על תעתיקים רגילים (לא מוטנטים) ולפיכך ממלא תפקיד חשוב בוויסות המתמשך של הביטוי הגנטי.

אדריאן קריינר

לין מקוואט

ג'ואן סטייץ

"על תגליותיהם הבסיסיות בביולוגיה של ה-RNA אשר טומנות בחובן פוטנציאל לשיפור הרפואה המודרנית והמותאמת אישית. מדענים אלה הגיעו לתגליות פורצות דרך במנגנונים המווסתים את ה-RNA והדגימו כי ה-RNA אינו תבנית פסיבית בין DNA לחלבון אלא ממלא תפקיד דומיננטי בוויסות וגיוון הביטוי הגנטי".

אדריאן קריינר הוא פרופסור לביוכימיה וגנטיקה מולקולרית במעבדות קולד ספרינג הארבור. מחקרו של קריינר מתמקד באופן שבו שחבור פועל, כיצד הוא משתנה במחלות גנטיות ובסרטן, וכיצד אנו יכולים לתקן פגמים בשחבור השגוי לטיפול במחלות אלה. קריינר וצוותו התמקדו במציאת דרך לטפל ב- SMA – מחלה עצבית-שרירית המהווה את הגורם הגנטי העיקרי למוות בקרב תינוקות.

פרס וולף ברפואה מוענק לאדריאן קריינר על תרומותיו המרכזיות אשר קידמו את הבנת המנגנונים המולקולריים והוויסות של שחבור ה-RNA. הוא זיהה ובודד את חלבון השחבור האנושי הראשון והדגים את תפקידיו בשחבור תמידי וחלופי. קריינר השתמש בידע זה כדי לחקור שני גנים – SMN1 ו-SMN2, הקשורים לניוון שרירי השדרה (מחלת ניוון שרירים). קריינר פיתח אסטרטגיה מתוחכמת להצלת החסר החלבוני הנגרם על ידי מוטציות ב-SMN1, על ידי הכוונת שחבור מתאים של הגן האחות- SMN2. הטיפול קיבל אישור מזורז לשימוש בבני אדם ושיפר באופן דרמטי את חייהם של אלפי ילדים שנולדו עם ניוון שרירים.

ג'ואן סטייץ

לין מקוואט

אדריאן קריינר 

"על תגליותיהם הבסיסיות בביולוגיה של ה-RNA אשר טומנות בחובן פוטנציאל לשיפור הרפואה המודרנית והמותאמת אישית. מדענים אלה הגיעו לתגליות פורצות דרך במנגנונים המווסתים את ה-RNA והדגימו כי ה-RNA אינו תבנית פסיבית בין DNA לחלבון אלא ממלא תפקיד דומיננטי בוויסות וגיוון הביטוי הגנטי".

ג'ואן סטייץ היא פרופסור לביופיזיקה מולקולרית וביוכימיה באוניברסיטת ייל וחוקרת במכון הרפואי הווארד יוז.

ה- DNA שלנו נושא את ההוראות לייצור כל החלבונים בתא. לאחר שהועתק הגן מ-DNA ל- RNA, הודעת ה- RNA עוברת "שחבור" – תהליך עריכה הכרוך בחיתוך והדבקה מדויקים. סטייץ חקרה אודות RNA מאז שנות השישים והייתה הראשונה שתיארה את אתרי תחילת התרגום של RNA פרוקריוטי בשנת 1969. סטייץ הוכיחה כי הריבוזומים משתמשים בזיווג בסיסים משלים כדי להתחיל בתרגום mRNA. היא הפנתה את תשומת לבה לתאים אוקריוטיים, והתמקדה מדוע תאים אוקריוטים מייצרים עודף של RNA בגרעין שאינו נמצא בציטופלסמה בצורה של mRNA. עוד גילתה סטייץ כי ה-RNA  הגרעיני נמצא בחלקיקי RNA קטנים החיוניים לתהליך השחבור (SNRNPs). נוסף על גילויים אלו במחקר, סטייץ התפרסמה בהוראה ובהדרכה של מדענים צעירים והעמדת נשים מדעניות מובילות במחקר העולמי.  

פרס וולף ברפואה מוענק לג'ואן סטייץ על תרומתה הרבה ליסודות התחום של הביולוגיה של ה-RNA. במיוחד, היא גילתה את התפקידים הקריטיים של RNAs קטנים ולא מקודדים לחלבון בשחבור pre-mRNA ובהבשלת RNA ריבוזומלי. היא שפכה אור על מנגנונים ביוכימיים המווסתים את יציבות ה-RNA בתאים אאוקריוטיים. תגליותיה החלוציות הניחו את היסודות לחלק ניכר מהמחקר שהתפתח לאחר מכן בשחבור RNA.

ג'ניפר דאודנה

עמנואל שרפנטייה

ג'ניפר דאודנה (ילידת 1964) גדלה בהוואי הכפרית, שם התעניינה לראשונה בכימיה של מערכות חיים. ד"ר דאודנה מכהנת כיום כנגידה של מרכז לי קא-שינג למדעי הבריאות והביו-רפואה, היא פרופסור לביולוגיה מולקולרית ותאית ופרופסור לכימיה באוניברסיטת קליפורניה, ברקלי, וחוקרת במכון הרפואי של הווארד יוז. דאודנה חברה באקדמיה הלאומית למדעים, באקדמיה האמריקאית לאומנויות ומדעים, באקדמיה הלאומית לרפואה ובאקדמיה האמריקאית הלאומית לממציאים.

מחקרה של דאודנה מנסה להבין כיצד מולקולות RNA שולטות בביטוי של מידע גנטי. בתחילת הקריירה שלה, הקבוצה של ד"ר דאודנה קבעה כמה ממבני הגביש הראשונים של RNA וקומפלקסים של RNA-חלבון, וסיפקה תובנות חסרות תקדים לגבי תפקוד מולקולרי של RNA שאינו מקודד חלבון.

יחד עם פרופ. עמנואל שרפנטייה הובילו השתיים את הגילוי של הכלי המהפכני לעריכת גנים המכונה קריספר- CRISPR. עם ממצאים פורצי דרך אלו, הניחו המדעניות את הבסיס להתפתחות טכנולוגית חדשנית של עריכה והנדסה מגוונת וספציפית של הגנום. בעזרת טכנולוגיה מהפכנית זו של "מספריים גנטיים" ניתן "להפעיל" גן או "לכבות", לשנות, לתקן או להסיר גנים. כלי חדש זה משמש כיום במעבדות לביולוגיה מולקולרית ברחבי העולם, ויש לו פוטנציאל לסלילת הדרך למציאת צורות טיפול חדשות למחלות חשוכות מרפא. טכנולוגיה זו מובילה מהפכה בתחומי הגנטיקה, הביולוגיה המולקולרית והרפואה.

מערכת CRISPR-Cas9 החיידקית מבוססת על מנגנון פעולה הגנתי דמוי חיסון שבו חיידקים משתמשים כדי להגן על עצמם מפני נגיפים. מנגנון פעולה זה התגלה על-ידי הקבוצה של ג'ניפר דאודנה בשיתוף עם עמנואל שרפנטייה. טכניקת עריכת הגנום שפותחה בעקבות מממצאיהן של המדעניות, אפשרה לחוקרים להתמקד באופן מידי ב-DNA ולחתוך אותו בדיוק רב.

הודות לכך השתפרו המהירות, היעילות והגמישות של עריכת הגנום והפכו למהירות וקלות באופן חסר תקדים. כבר היום, בכדי להאיץ את המחקר בתרופות מועמדות חדשות, ולפתח כיוונים חדשים לטיפול בהפרעות גנטיות בבני אדם. מאפיינים אלה בדיוק גם מחייבים לנקוט זהירות יתרה בשימוש בטכנולוגיה חדשנית זאת, תוך הדגשת הצורך בחילופי מידע מתמידים בין מדעני מחקר וקובעי מדיניות בכדי להימנע מהסיכונים הכרוכים בשימוש חסר אחריות בכלי מחקר חסרי תקדים אלה.

פרס וולף ברפואה מוענק לד"ר ג'ניפר דאודנה בזכות מצוינותה המתמשכת במחקר, אשר הובילה לעבודתה פורצת הדרך וחשפה בשיטתיות ובשיתוף עם פרופ. עמנואל שרפנטייה הן את המרכיבים המבניים והן את המנגנון של חסינות חיידקים מפני נגיפים באמצעות עריכה של הגנום, פיתוח הצפוי לחולל מהפכה ברפואה; וגם בזכות תרומתה החשובה לדיון האתי באופן שבו יש להשתמש בטכנולוגיה זו  כדי להבטיח יישום מוצלח ובה בעת אנושי ומתחשב שלה לשיפור בריאות ורווחת האדם.

עמנואל שרפנטייה

ג'ניפר דאודנה

עמנואל שרפנטייה (נולדה ב -1968) ביוכימאית, מיקרוביולוגית וגנטיקאית צרפתיה הידועה כמומחית מובילה בעולם במנגנוני בקרה העומדים בבסיס תהליכי זיהום וחסינות בפתוגנים חיידקיים. יחד עם פרופ. ג'ניפר דאודנה הובילו השתיים את הגילוי של הכלי המהפכני לעריכת גנים המכונה CRISPR-Cas9. עם ממצאים פורצי דרך אלו, הניחו המדעניות את הבסיס להתפתחות טכנולוגית חדשנית של עריכה והנדסה מגוונת וספציפית של הגנום. בעזרת טכנולוגיה מהפכנית זו של "מספריים גנטיים" ניתן "להפעיל" גן או "לכבות", לשנות, לתקן או להסיר גנים. כלי חדש זה משמש כיום במעבדות לביולוגיה מולקולרית ברחבי העולם, ויש לו פוטנציאל לסלילת הדרך למציאת צורות טיפול חדשות למחלות חשוכות מרפא.

שרפנטייה למדה ביוכימיה, מיקרוביולוגיה וגנטיקה באוניברסיטת פייר ומארי קירי בפריז שבצרפת. את הדוקטורט במיקרוביולוגיה קיבלה במכון פסטר בצרפת. לאחר מכן המשיכה שרפנטייה את עבודתה בארצות הברית, באוניברסיטת רוקפלר, במרכז הרפואי לונדון בNYU, במכון Skirball לרפואה ביו-מולקולרית (כולם בניו יורק) ובבית החולים המחקרי לילדים בסנט ג'וד בטנסי. שרפנטייה חזרה לאירופה כדי להקים קבוצת מחקר משלה כפרופסור משנה ופרופסור חבר במעבדות מקס פרוץ באוניברסיטת וינה שבאוסטריה. לאחר מכן מונתה לפרופסור באוניברסיטת אומה בשוודיה, שם חקרה בתחום המיקרוביולוגיה הרפואית והייתה פעילה כפרופסור אורח עד 2017. בין 2013 ל -2015 כיהנה כראש המחלקה לרגולציה בביולוגיה זיהומית במרכז הלמהולץ לחקר זיהומים, בראונשוויג, ופרופסור בבית הספר לרפואה בהנובר בגרמניה. בשנת 2013 הוענקה לה פרופסורה באלכסנדר פון הומבולדט. בשנת 2015 מונתה שרפנטייה כחברה מדעית באגודת מקס פלאנק. משנת 2015 עד 2018, כיהנה כמנהלת המחלקה לרגולציה בביולוגיה זיהומית במכון מקס פלאנק לביולוגיה זיהומית בברלין, גרמניה. מאז 2018 שרפנטייה חוקרת ומנהלת המכון לפתוגנים במקס פלאנק, מכון שהקימה יחד עם אגודת מקס פלאנק.

מערכת CRISPR-Cas9 החיידקית מבוססת על מנגנון פעולה הגנתי דמוי חיסון שבו חיידקים משתמשים כדי להגן על עצמם מפני נגיפים. מנגנון פעולה זה התגלה על-ידי עמנואל שרפנטייה בשיתוף עם ג'ניפר דאודנה. טכניקת עריכת הגנום שפותחה בעקבות מממצאיהן של המדעניות, אפשרה לחוקרים להתמקד באופן מידי ב-DNA ולחתוך אותו בדיוק רב. הודות לכך השתפרו המהירות, היעילות והגמישות של עריכת הגנום והפכו למהירות וקלות באופן חסר תקדים. כבר היום, הבנה חדשה זו מאפשרת לחוקרים בכל העולם לייצר במהירות במעבדה מודלים של גנים הגורמים למחלות באדם, בכדי להאיץ את המחקר בתרופות מועמדות חדשות, ולפתח כיוונים חדשים לטיפול בהפרעות גנטיות בבני אדם. מאפיינים אלה בדיוק גם מחייבים לנקוט זהירות יתרה בשימוש בטכנולוגיה חדשנית זאת, תוך הדגשת הצורך בחילופי מידע מתמידים בין מדעני מחקר וקובעי מדיניות בכדי להימנע מהסיכונים הכרוכים בשימוש חסר אחריות בכלי מחקר חסרי תקדים אלה.

תגלית זו חוללה מהפכה במחקר מדעי החיים והיא פותחת הזדמנויות חדשות לחלוטין בטיפול גנטי ביו-רפואי וכאלו נוספות המשפיעות על החברה ועל האנושות. תחום ה- CRISPR-Cas9 ממשיך להתפתח במהירות למערך כלים לחקר הביולוגיה התאית והמולקולרית הודות לפשטות, היעילות הגבוהה והגמישות של המערכת ופיתוחים חדשים ומלהיבים נולדים כמעט מדי שבוע.

פרס וולף ברפואה מוענק לפרופ. עמנואל שרפנטייה על שיישמה את מומחיותה במחוללי מחלות חיידקיים לפענוח של מערכת החיסון החיידקית CRISPR/Cas9 וניתוב מחדש של תפקידה בהגנה מפני מחוללי מחלות ולפיתוח עריכה גנומית המאפשרת שימוש בכל האורגניזמים החיים על פני כדור הארץ.

לואיס קאנטלי

רונלד קאהן 

פרופסור לואיס קאנטלי (Lewis Cantley) ידוע בתרומותיו החשובות בהבנת העברת האותות (signal transduction) של פקטורי גדול, מטבוליזם תאי, והקשר הנסיבתי שלהם להתפתחות גידולים סרטניים. כבר לפני למעלה מעשרים וחמש שנים גילה קאנטלי חלבון מרכזי במסלולי העברת אותות שמכונה phosphoinositide-3 Kinase (PI3K). התגלית התבססה על ממצא קריטי, בו הראה שחלבון שנקשר לאונקוגן הויראלי middle T בוירוס הפוליומה, מזרחן פוספואינוזיטידים בעמדה 3. הפוספואינוזטידים הללו לא נחקרו קודם לכן בגלל ריכוזם הנמוך בתאים. התגלית הראשונית הזו של קאנטלי, שהתבררה במהרה כמרכזית בהעברת אותות של קולטני פקטורי גידול ואונקופרוטאינים, הובילה לשורת תגליות נוספות ע"י חוקרים אחרים, רבים מהם בשיתוף עם קאנטלי. אחת מהן קשורה לממצא שקבוצת חלבונים הנושאים מקטע plekstrin homology – שהידוע מביניהם הוא הקינאז AKT (המכונה גם PKB), קושרים את הליפיד המזורחן, פוספואינוזיטיד-3-פוספאט, בממברנת התא, ובכך משתפעלת פעולתם האנזימטית. השיפעול של PKB הוא חיוני ומתווך את הפעילות המזרזת של פקטורי גידול בתא. ממצאים חשובים אלה, בנוסף לתגליות מקבוצות נוספות, מיסדו את הקשר הנסיבתי בין מסלולי ה- PI3K וסרטן. ואמנם, ליקויים גנטיים במסלולים אלה מאד נפוצים בגידולים סרטניים באדם. כך, למשל, מוטציות ב- PI3K אותרו ב-30% של גידולי שד. העבודות של קאנטלי שהתמקדו במנגנונים המולקולאריים שמשפעלים את אנזים ה- PI3K בתגובה לפקטור גידול ואונקוגנים שונים, הובילו במישרין לפיתוח גישות חדשות בריפוי סרטן ולאישורן של מספר תרופות שמכוונות למסלולים אלו בחולי B-לימפומה. ניסויים קליניים נוספים של מעכבים אחרים של PI3K בגידולים מוצקים מוסיפים להתבצע.

אספקט נוסף חשוב בתגליותיו של ד"ר קאנטלי מתייחס לתפקיד הבסיסי של PI3K במנגנון הפעולה של אינסולין. קבוצתו הראתה ש- PI3K מתווך את קליטת הגלוקוז והמטבוליזם בתא, תגלית בעלת חשיבות בתחום האינסולין וסוכרת. ממצאים אלה הובילו להבנה של בקרת רמות הגלוקוז בתנאים פיסיולוגיים ע"י אינסולין, וכיצד פעילות זו מתקלקלת בסוכרת מסוג 2. בעבודות מאוחרות יותר, ד"ר קאנטלי גילה שלעומת תאים נורמליים, תאים סרטניים משתמשים בגרסא העוברית של האנזים הגליקוליטי פירובאט קינאז. בכדי לתעל את תוצרי המטבוליזם של גלוקוז למטבוליטים שמזרזים גידול יעיל של תאים, במקום יצירת ATP. קבוצתו של קאנטלי גם תרמה להבנת הבקרה של מסלולים המשופעלים ע"י הקינאזות LKB1/AMP, שהוכחה כמרכזית בביולוגיה של סרטן, מטבוליזם של גלוקוז וסוכרת.

רונלד קאהן 

לואיס קאנטלי

פרופסור רונלד קאהן: הבנת מנגנון פעולת האינסולין והתהליכים שגורמים ליציבות התאים לאינסולין, הם קריטיים לפיצוח הפתוגנזה של סוכרת מסוג 2. פרופסור קאהן הוא חלוץ ומוביל בתחום זה ותרם הרבה ממצאים מקוריים וחשובים. תגליתו, לפיה קולטן האינסולין מעביר אותות דרך שפעול של קינאז תירוזין עצמי, הייתה הצעד הראשון בהבנת שרשרת התגובות בתא לאינסולין. בהמשך, קאהן זיהה ושיבט את חלבון המטרה הראשון שמזדרחן ע"י קולטן האינסולין, הקרויIRS-1 . קאהן הראה כיצד הזרחון של 1IRS– מוביל לשפעול של אנזים (PI3K) phosphoinositide-3 Kinase וחלבוני העברת אותות (signal transduction ) אחרים, כולל מספר קינאזות מסוג serine-threonine. העבודות הללו שימשו בסיס להבנת הפתוגנזה של יציבות לאינסולין. בו זמנית, המחקרים הקליניים של קאהן הראו שיציבות לאינסולין מקדימה ומובילה לסוכרת מסוג 2. בהמשך קבוצתו של קאהן הקימה מודלים עכבריים של חסר קולטן האינסולין באמצעות נטרול מותנה של ביטוי גנים. ניסיונות אלו תרמו להבנת פעולת האינסולין ברקמות מטרה קלסיות, כמו כבד ושריר, וברקמות שנחשפות פחות ליציבות לאינסולין, כגון מח ולבלב. כך, למשל, הראה קאהן שבכבד אותות שונים שמגיעים מהקולטן לאינסולין מובילים לאפקטים דיפרנציאלים במטבוליזם של קרבוהידרטים וליפידים. הוא גם גילה יחסי גומלין ייחודיים בין יציבות הגוף לאינסולין ובין תפקוד תאי ביתא. ממצאים אלה שמשו קרש קפיצה למחקרים רבים נוספים באדם שהתוו את ההבנה הנוכחית של הפתוגנזה של טרום סוכרת ושל סוכרת מסוג 2.

פרופ' קאהן הנחה לאורך השנים מספר מרשים של מדענים שתרמו רבות להבנה הנוכחית של פעולות האיתות של אינסולין (Insulin Signaling).